论文快讯：近日，美国陈-扎克伯格生物中心研究所和斯坦福大学的研究人员在预印本服务网站bioRxiv上发表文章称，已经研制出一种基于铁蛋白的蛋白质纳米颗粒疫苗3354 delta-c70-铁蛋白-hexapro。在此基础上，研究人员结合氢氧化铝作为唯一的佐剂，形成DCF HP-明矾疫苗。

这项研究表明，DCFHP-alum疫苗可以在非人灵长类动物体内产生强效、持久、广谱的中和抗体。虽然是根据最早的原始毒株序列设计的，但DCFHP-alum疫苗可以在非人灵长类动物中引发针对新型冠状病毒变异体和SARS-CoV-1的强大、广谱的中和抗体反应，持续时间可超过250天。

论文题目及作者。图片来源：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

研究人员选择了10只3至9岁的雄性恒河猴，并将它们分成两组。首先，两组恒河猴在第0天同时免疫，然后A组恒河猴和B组恒河猴分别在第21天和第92天进行加强注射免疫。根据加强免疫14天的评价，较晚接种的恒河猴能产生较好的中和抗体：平均而言，与A组相比，B组不同品种的中和反应提高了4倍左右。

在进一步的研究中发现，所有非人类灵长类动物与原始毒株的中和抗体反应至少250天。类似地，B组中的大多数动物对BA.4、BA.5和SARS-CoV-1具有不同序列的可检测中和效力，持续约一年，并且它们的滴度通常高于a组

同时，为了查明DCF HP-明矾疫苗是否可以作为年度疫苗，研究人员在第381天给恒河猴进行了第三剂DCF HP-明矾的加强注射。结果表明，A组和B组恒河猴均表现出较强的免疫反应。以A群为例，原毒株BA.4/BA.5、SARS-CoV-1、BQ.1的中和抗体滴度分别约为10的4次方、10的3次方、10的3次方、10的3次方。

据此，一些阅读文章认为，这种疫苗可以覆盖所有已知的新冠肺炎品种，未来可以每年注射一次加强疫苗，效果比mRNA疫苗强100倍，这可能意味着新冠肺炎疫情的结束。

接种疫苗后两组恒河猴中和抗体滴度的比较。图片来源：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

在这方面，澎湃国家纳米科学中心的研究员林接受了科技采访。他说，这种蛋白质纳米颗粒疫苗属于蛋白质亚单位新冠肺炎疫苗，类似于此前批准的重组新型冠状病毒蛋白质疫苗芝菲龙可玛。与mRNA疫苗技术相比，这种疫苗的底层逻辑技术研究时间更长，发展更成熟。

对于有文章分析其免疫效果比mRNA强100倍，林说：“这里的100倍应该是指这种蛋白纳米疫苗引起的中和抗体水平比以往文献报道的mRNA疫苗诱导的强100倍。然而，中和抗体水平从来不是评价疫苗质量的唯一标准。比较两种疫苗的效果，不仅要看中和抗体的诱导水平，还要综合评价突变株的特异性、防止突破性感染的能力、重症/死亡率的降低、T细胞免疫水平、保护力的持续时间等等。比较中和抗体水平，还需要科学控制变量，进行对照试验。因为不同疫苗的技术逻辑不同，注射方式和剂量也会不同。这项研究没有进行严格的横向比较。上面只说250天后，注射这种疫苗的动物可以检测到更高的中和抗体，而mRNA疫苗在这方面的实验天数已经达到了180天。但这是在人体上检测的结果，后续的免疫效果数据并未公开。我真的希望和期待他们在人体上得到这么好的结果。”

林还表示，这项技术的创新之处在于纳米技术和生物技术的有效融合和应用。作者创新性地设计了抗原和铁蛋白的融合蛋白，最终形成了以铁蛋白为核心，刺突蛋白外露的稳定纳米结构。即在铁蛋白上附着8个刺突蛋白，使得刺突蛋白的结构更加稳定。此外，添加四个脯氨酸突变的设计稳定了刺突蛋白的三聚体结构，更好地暴露了与ACE2结合的抗原位点，刺激了免疫反应。同时疫苗联合氢氧化铝作为唯一佐剂，增加了中和抗体浓度，延长了疫苗效果。

林强调，由于该疫苗的实验还处于动物实验阶段，并没有进入复杂的人体实验，因此对其做出任何结论都为时尚早，更不要说这意味着新冠肺炎即将消失。

[对话]

新疫苗在哪里？

澎湃：DCF HP-明矾疫苗的核心技术原理是什么？

林：目前的疫苗大致分为灭活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亚单位新冠肺炎疫苗和最近流行的mRNA疫苗。蛋白质纳米粒疫苗属于蛋白质亚单位新冠肺炎疫苗。核心技术与之前上市的智飞龙科玛重组新型冠状病毒蛋白疫苗相似。蛋白亚单位新冠肺炎疫苗，其技术原理很简单，就是将新冠状病毒的某个关键片段整合到细菌、酵母、动物或昆虫细胞中，在体外大量培养，然后收集纯化的蛋白，加入佐剂制成疫苗。乙肝疫苗、HPV疫苗、带状疱疹疫苗等。是不是所有的疫苗都是这个技术路线研发出来的。

澎湃湃：它和新冠肺炎其他疫苗最大的区别和最突出的优势是什么？

林：这项技术的一个创新点在于将抗原和铁蛋白结合，形成结构稳定的融合蛋白。即刺突蛋白附着在铁蛋白上，形成以铁蛋白为核心，外接八个刺突蛋白的纳米结构。这种设计更容易被抗原提呈细胞摄取，提高了免疫刺激能力。同时，疫苗结合氢氧化铝作为佐剂，增加了中和抗体的产生，延长了疫苗效果。

其次，新技术改善了疫苗的储存条件。新疫苗的效力可以在超过标准室温的温度下保持至少14天。其实这也要归功于融合蛋白技术。蛋白质结构越稳定，蛋白质对温度的抵抗力就越强。

最后，这项技术优化了脯氨酸突变的结构。普遍认为免疫效果好的mRNA疫苗有两个S蛋白基因序列有脯氨酸突变，而研究人员称蛋白纳米粒疫苗有四个S蛋白基因序列有脯氨酸突变，疫苗有六个S蛋白基因序列有脯氨酸突变，增加了刺突蛋白三聚体的稳定性。在蛋白质结构上，也使病毒抗原表位充分暴露，从而增加免疫效果。

澎湃：这项技术能否用于其他病毒疫苗的研发？

林：这种以铁蛋白为载体偶联其他相关抗原的思路和技术逻辑当然可以借鉴。但是每个抗原都有自己的独特性，所以要看情况。

新冠肺炎含有四种结构蛋白，其病毒结构相对简单。所以用这种和其他抗原偶联的方式生产疫苗，或者全部做成单一疫苗，是非常好的。然而，其他病毒，如流感病毒，具有更复杂的结构，因此可能需要多价抗原结合蛋白的技术。所以疫苗研发不是一劳永逸的，需要付出更多的努力。

免疫效果比mRNA疫苗强百倍吗？

澎湃技术：有人认为新疫苗引起的抗体反应比现有的mRNA疫苗强100倍。是这样吗？

林：我想得出这个结论需要时间。具体来说，我们需要从多个维度来衡量疫苗的免疫效果。比如它面对病毒变异时表现如何？是否降低了危重率和死亡率，安全性如何？这种观点其实只是从“中和抗体效价”这个指标来考虑疫苗效果。

当然，GMT是衡量疫苗效果的最重要因素之一。只有这个指标达到一定水平，疫苗才能中和病毒。但目前这项技术还处于临床前阶段，即动物实验阶段，没有考虑到进入临床、真正问世后可能面临的病毒变异。事实上，突破性感染是一个尚未解决的问题，无论是mRNA疫苗还是蛋白质亚单位新冠肺炎疫苗都无法完全应对变异的病毒。

而且如果要比较两种疫苗的中和抗体水平，需要严格控制变量，进行对照试验。因为不同疫苗的技术逻辑不同，注射方式和剂量也会不同。这项研究没有进行严格的横向比较。它只说在注射疫苗的动物中在250天时可以检测到中和抗体，但在人类中是什么情况仍是未知的，而mRNA疫苗在人类中的实验天数达到了180天。

最后，我想说，要正确看待疫苗效果。疫苗不能100%预防感染，但它在降低重症率和死亡率方面发挥着重要作用，所以我认为“这种疫苗的效果比mRNA疫苗强100倍”的结论还为时过早，但我期待它能给我们一个很好的保护。

澎湃：它能涵盖新冠肺炎的所有品种吗？

林：其实这还是跟疫苗的免疫效果有关。其实我之前说过，疫苗的免疫效果会随着时间的推移和病毒的变异而下降。这种疫苗也不例外。说它免疫效果好，关键是它产生了非常高的中和抗体浓度，延长了疫苗的有效时间。但是，没有足够的临床数据和结论表明它真的可以覆盖所有变异。

澎湃：这种疫苗适用人群广吗，婴幼儿可以接种吗？

林：这涉及到疫苗的安全性。理论上，这种疫苗适用于广泛的人群。首先是蛋白疫苗，只提取病毒的特殊蛋白结构，所以基本上可以说是安全的。作为常规儿童免疫计划的一部分，氢氧化铝佐剂的安全性在过去几十年中已经得到证实，它也是婴儿疫苗中常用的成分。按理说可以起到更好的保护婴幼儿的作用。

但是实验还处于动物实验阶段，人体复杂，不同婴幼儿体质不同，这也是疫苗推广要谨慎的原因，所以我认为疫苗的安全性还需要进一步的调查。

澎湃：测试结果显示，在超过标准室温的温度下，DCFHP-alum的功效可维持至少14天。这项技术能否广泛应用于延长其他疫苗的储存时间？

林：放宽储存条件一直是疫苗研发的核心目标之一。目前各类疫苗都在研究增强疫苗的耐温性。例如，许多抗体可以制成冻干试剂，在室温下保存。因为这种疫苗属于蛋白疫苗，相比mRNA技术，蛋白疫苗的技术更成熟，所以在保存条件上可以更进一步。mRNA技术的研究仍在发展中。至于技术能不能普及，不同疫苗差别很大，还需要进一步观察。

它能终结新冠肺炎吗？

澎湃科技：有人认为疫苗出来后，每年都可以打加强针。你认为呢？

林：我们需要辩证地看待这个问题。首先要明确，定期接种疫苗是为了增强人体免疫力，以应对各种病毒变异。因此，接种疫苗的间隔时间应视情况而定。如果病毒变异很快，可能需要每半年接种一次疫苗。如果病毒没有变异，可能1~2年才打一次疫苗。

澎湃：你觉得还要多久才能出来？

林：疫苗的底层技术并不是什么新技术，所以总体来说，它进入临床试验的条件还是比较具备的。只要符合质量指控等具体要求，我也期待尽快进入临床试验，看看效果。

澎湃湃有人还说，如果研制成功，它可以取代新冠肺炎现在可用的所有疫苗。是这样吗？

林：我认为这不是一个替代的问题，而是一个选择的问题。它没有取代其他新冠肺炎疫苗，而是给了公众一种选择。就像前段时间研发的吸入疫苗，也是提供一种疫苗注射方式，而不是替代注射疫苗。从免疫效果来看，目前没有一种疫苗的免疫效果是完美的，每种疫苗都有优势和风险，所以很少有替代问题。

澎湃：这是否意味着新冠肺炎将被永久终止？

林：当然不是。我一直在强调，实验还在动物实验阶段，临床情况很复杂，现实世界在不断变化，新品种层出不穷。没有人能预测病毒未来的发展，所以现在下这个结论还为时过早。虽然我国已将新冠肺炎作为乙类传染病进行管理，但我还是呼吁大家做好预防措施，避免感染。接种疫苗是最有效的方法，无论哪种疫苗都能给我们很好的保护。也期待更多更优质的疫苗和治疗药物，保护人类生命健康。